Thérapie génique de l’adrénoleucodystrophie : où en est-on ?

L’adrénoleucodystrophie, une maladie liée au chromosome X

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X, souvent abrégée en ALD, est une maladie génétique due à une anomalie du gène ABCD1. Ce gène participe au transport de certains acides gras à très longue chaîne vers les peroxysomes, de petites structures présentes dans les cellules. Quand ce mécanisme fonctionne mal, ces acides gras s’accumulent notamment dans les glandes surrénales, le système nerveux et certaines cellules du cerveau.

La transmission est liée au chromosome X. Les garçons qui portent l’anomalie sur leur unique chromosome X peuvent développer une forme sévère, notamment cérébrale. Les filles et les femmes porteuses peuvent aussi présenter des symptômes, surtout à l’âge adulte, avec une atteinte neurologique appelée adrénomyéloneuropathie. Elles peuvent également transmettre la variation génétique à leurs enfants.

Chez les garçons, la forme cérébrale apparaît le plus souvent entre 4 et 10 ans, avec une évolution très variable. Elle peut commencer par des difficultés d’attention, une baisse des résultats scolaires, des troubles du comportement, de la vision ou de l’audition. Ces signes sont parfois attribués à tort à une fatigue ou à un problème scolaire.

• La maladie touche environ un garçon sur 15 000 à 20 000 selon les estimations.
• Le risque de forme cérébrale varie d’un enfant à l’autre, même dans une même famille.
• L’insuffisance surrénalienne peut survenir avant, après ou sans atteinte cérébrale.
• Une variation du gène ABCD1 ne permet pas de prévoir à elle seule l’évolution exacte.

Ce que l’essai de 2009 avait réellement montré

L’étude publiée en 2009 concernait deux garçons présentant une forme cérébrale débutante. Les médecins avaient prélevé leurs cellules souches hématopoïétiques, c’est-à-dire les cellules capables de fabriquer les cellules du sang, puis les avaient modifiées en laboratoire à l’aide d’un vecteur dérivé d’un lentivirus. Ce vecteur apportait une copie fonctionnelle du gène ABCD1.

Après la modification, les cellules ont été réinjectées aux enfants. Elles ont ensuite produit des cellules du sang capables de rejoindre le système nerveux et de participer à la correction du défaut biologique. Le traitement ne réparait pas directement toutes les cellules déjà atteintes et nécessitait une préparation médicale lourde avant la réinjection.

Les deux enfants avaient conservé une évolution neurologique favorable pendant plusieurs années. Cette observation a constitué une preuve de concept, c’est-à-dire la démonstration qu’une stratégie pouvait fonctionner chez l’être humain. Deux patients ne suffisaient toutefois pas pour mesurer précisément l’efficacité, les effets indésirables rares ou la durée de protection.

La thérapie génique ne convient pas à toutes les situations

La thérapie génique étudiée dans l’ALD cible la forme cérébrale précoce chez des garçons qui ne présentent pas encore de lésions neurologiques trop avancées. Elle exige un prélèvement de cellules souches, une modification en laboratoire, une chimiothérapie de préparation, puis une réinjection des cellules corrigées. Le parcours se déroule dans un centre très spécialisé et demande plusieurs semaines de suivi.

En Europe, le produit elivaldogene autotemcel, commercialisé sous le nom Skysona, a reçu une autorisation conditionnelle pour certaines situations. Son autorisation européenne a ensuite été retirée à la demande du laboratoire en 2024 pour des raisons commerciales. Cette évolution signifie que ce produit n’est pas un traitement de routine disponible pour tous les enfants en France.

La greffe de cellules souches provenant d’un donneur compatible reste une option de référence pour certains garçons ayant une forme cérébrale débutante. Elle peut stabiliser l’atteinte neurologique lorsque le traitement intervient suffisamment tôt, mais elle comporte des risques importants, notamment le rejet, les infections et la réaction du greffon contre l’hôte. La décision dépend de l’IRM cérébrale, de l’état neurologique, de la compatibilité et de l’évaluation d’une équipe spécialisée.

Le dépistage et le suivi changent la prise en charge

Lorsqu’une ALD est connue dans une famille, un conseil génétique permet d’identifier les personnes susceptibles d’être porteuses de la variation ABCD1. Le diagnostic repose généralement sur une analyse sanguine des acides gras à très longue chaîne, complétée par une analyse génétique. Chez une personne déjà identifiée, les proches peuvent bénéficier d’un dépistage organisé avec leur accord.

Le suivi d’un garçon porteur comprend des consultations régulières, une surveillance de la fonction des glandes surrénales et des examens neurologiques. Des IRM cérébrales répétées sont réalisées selon l’âge et les recommandations de l’équipe spécialisée. L’objectif est de repérer une atteinte cérébrale à un moment où une intervention peut encore préserver les fonctions neurologiques.

La France ne propose pas actuellement un dépistage systématique de l’ALD à tous les nouveau-nés dans le programme national de dépistage. Une famille concernée doit donc signaler ses antécédents au médecin, à la sage-femme ou au pédiatre, afin d’organiser rapidement une consultation de génétique ou de neuropédiatrie.

Les traitements associés à connaître

L’atteinte des glandes surrénales peut provoquer une insuffisance surrénalienne. Elle se traite par une substitution hormonale prescrite et surveillée par un médecin. Les parents reçoivent généralement des consignes écrites pour adapter la conduite à tenir en cas de fièvre, de vomissements ou d’intervention, sans modifier seuls le traitement quotidien.

La prise en charge neurologique peut associer rééducation, accompagnement scolaire, suivi de la vision et de l’audition, soutien psychologique et aide sociale. Ces mesures s’adaptent aux difficultés de l’enfant et à leur évolution.

Aucun régime alimentaire ou complément présenté sur Internet ne remplace le suivi spécialisé. L’huile de Lorenzo a été étudiée dans l’ALD, mais son intérêt dépend de la situation clinique et elle ne constitue pas une solution universelle à prendre sans avis médical.

Une avancée scientifique qui demande encore du recul

La thérapie génique a transformé la recherche sur l’ALD en montrant qu’il était possible de modifier les propres cellules souches d’un enfant pour produire une protéine fonctionnelle. Cette approche évite certaines complications immunologiques liées à un donneur, tout en conservant les contraintes d’une chimiothérapie et d’une greffe de cellules manipulées.

Les traitements de thérapie génique nécessitent une surveillance prolongée. Les équipes suivent notamment la persistance des cellules modifiées, la réponse neurologique et la survenue d’effets indésirables tardifs. Les résultats d’un essai ancien ne permettent donc pas de promettre une guérison à chaque enfant.

Pour une famille concernée, l’information la plus fiable vient d’un centre de référence ou de compétence des maladies rares. L’équipe peut préciser les essais ouverts, les critères d’inclusion et les options réellement accessibles en France au moment de la consultation.

Questions fréquentes

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